“以毒攻毒”还是“毒上加毒”？
在所有的肿瘤免疫治疗中，溶瘤病毒可能是最具科幻色彩的一类。用病毒来治疗癌症，乍一听很不可思议，但倒特别符合我们中国老百姓经常说的“以毒攻毒”的理念。
溶瘤病毒并不是特定的一种病毒，而是一类病毒。它们共同点是能感染肿瘤细胞，让肿瘤细胞裂解、破碎、死亡。好的溶瘤病毒不仅能直接杀死一部分癌细胞，同时还可能激活免疫系统来清扫残余癌细胞。所以溶瘤病毒本质也是一种免疫疗法。
溶瘤病毒的历史至少要追溯到100多年前。那会儿就有医生观察到有癌症病人被病毒，比如流感或者黄热病感染后，肿瘤莫名其妙好转，甚至消失的情况。于是有人猜想是不是病毒能帮助抑制癌细胞？
在没有监管的年代，个别狂野的医生开始直接往癌症病人体内打入活体病毒，看看效果如何。但最开始结果只能用惨淡来形容，有效的例子极少，反而好多病人被感染后死掉了。“给癌症病人打病毒”这个思路，没有实现以毒攻毒，反而成了毒上加毒。
后来100来年，医生又试了各种病毒，包括肝炎病毒，黄热病毒，西尼罗河病毒，乌干达病毒，统统直接拿来往癌症病人身上用！非常简单粗暴。
虽然发了很多论文，也反复炒作了溶瘤病毒这个概念。但很可惜，理想是丰满的，现实是骨感的：虽然给人尝试了各种各样的病毒，但最后要不就没效果，要不就不安全，总之一句话，没法用！
现在回头来看，当年的这些失败都是必然的，因为“用天然病毒对付癌细胞”在生物学上来很不靠谱。科学家后来用了整整半个世纪，才逐渐理解了这些问题。
首先就是安全性问题。对于药物来说，安全比疗效更重要。绝大多数“保健品”其实一点儿疗效也没有，但优点就是安全，所以还挺好卖。但病毒可不一定安全，癌症病人身体本来就弱，还用病毒去感染，经常直接人就没了，还谈什么治疗肿瘤。
幸运的是，后来发现原来有些对人健康无害的病毒，也有溶瘤的效果，于是科学家开始转向尝试那些不致病的病毒，比如腺病毒，或者只影响动物的病毒，比如鸡病毒，鸟病毒，猪病毒等等。虽然效果也很有限，但是至少安全。
还有人体内清除的问题。很多溶瘤病毒在体外试验中效果很好，但是一到人身上就不行了，让人迷惑。后来才知道，有个重要原因是病毒打到人体内后，会迅速被免疫系统识别，然后清除掉。这导致最终能到达肿瘤部位的病毒凤毛麟角，所以根本起不到作用。
在后面的几十年，虽然大家一直在努力寻找更好的溶瘤病毒，但是受到科学技术的限制，一直无法突破瓶颈。
直到1990年左右，基因工程技术取得突破，科学家终于能够对病毒基因进行改造，制造了“转基因”的改良溶瘤病毒，曙光才终于出现在天边。
改造了基因的溶瘤病毒相对自然界中的病毒，有巨大优势：
1、去掉了天然病毒里的毒性基因，让它更安全。
2、让病毒更特异地识别和攻击癌细胞。
3、给病毒加上能刺激免疫细胞的基因，感染癌细胞后，能更好地激活免疫系统，形成长期持久的治疗效果。
从1991年第一个转基因溶瘤病毒被报道以后，群雄并起，上百种溶瘤病毒陆续进入临床实验。
但过了整整20多年，2015年，美国才批准了第一个溶瘤病毒T-VEC上市，用于晚期黑色素瘤的治疗。T-VEC是一种经过基因修饰的单纯疱疹病毒，也是第一个自带免疫增强功能的溶瘤病毒。它最大的突破就是通过基因改造，让病毒表达能激活免疫系统的“粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）”，从而加速抗肿瘤的免疫应答。这开启了现代溶瘤病毒的大门。
下图就是从T-VEC溶瘤病毒获益的例子。一位60多岁的患者，脚踝上有两个巨大的黑色素瘤转移病灶，已经溃烂，对化疗也耐药，基本没啥办法。但注射溶瘤病毒后，得到了很好的控制，半年后缩小了非常多，一年后基本完全看不到了。患者一共接受了两年的治疗，后续也没有再复发，实现了临床治愈。
由于溶瘤病毒进入体内后，也容易被免疫系统清除，所以T-VEC的主要使用途径是局部注射，也就是直接把病毒打到肿瘤里面去，所以像黑色素瘤、头颈癌这种长在表面，容易注射的肿瘤是最适合的。
除此之外，溶瘤病毒还有个取得突破的地方是脑瘤。
脑胶质瘤是最难治的癌症类型之一，已有的治疗办法，无论是手术、放疗、化疗，还是靶向药物，对这个疾病效果都非常有限，多数晚期患者从被诊断到去世仅仅 12~14 个月，极少有患者能存活超过 5 年。正因为如此，它一直是各种创新疗法尝试的地方。
但抗癌药物对脑瘤普遍效果不好，有一个非常重要的原因是绝大多数药物通过不了“血脑屏障”。血脑屏障是大脑的防火墙，它的主要功能是防止血液中乱七八糟的物质进入大脑，保证大脑处在安全的微环境中。但这个特性是双刃剑，因为这意味着多数药也过不了血脑屏障，所以对脑瘤效果很差。
幸运的是，已经有不止一个溶瘤病毒在脑瘤中看到了疗效。其中，溶瘤病毒Teserpaturev/G47Δ已经在日本上市，而代号为PVS-RIPO的改良型脊髓灰质炎病毒也已经因为优秀的早期数据，获得了美国FDA的突破性疗法认定。
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